Trong hai thời kỳ kháng chiến chống thực dân Pháp và đế quốc Mỹ, Vĩnh Long trở thành chiến trường ác liệt vào bậc nhất ở ĐBSCL. Xuất phát từ vị trí xung yếu của Vĩnh Long, kẻ địch luôn dồn sức mạnh nhằm khống chế bằng được địa bàn này. Về phía ta, quân dân Vĩnh Long dưới sự lãnh đạo của Đảng kiên trì bám trụ, giành giật với địch từng tấc đất quê hương. Vì Vĩnh Long địa hình trống trải, không rừng, không núi, sông rạch chằng chịt nên vấn đề bám trụ địa bàn hoạt động là vấn đề sinh tử đối với cách mạng tỉnh nhà. 

Trong hoàn ảnh lịch sử ấy, Tỉnh ủy Vĩnh Long – cơ quan đầu não lãnh đạo toàn diện cuộc kháng chiến của toàn tỉnh – vẫn tồn tại để hoàn thành sứ mệnh lịch sử giao phó. Vượt lên bao khó khăn thử thách, Tỉnh ủy Vĩnh Long tồn tại chỉ đạo mọi phong trào tỉnh nhà đi đến thắng lợi chính là do Tỉnh ủy Vĩnh Long luôn gắn bó mật thiết với nhân dân, Đảng bộ Vĩnh Long dựa hẳn vào dân, động viên sức mạnh to lớn, sức sáng tạo vô biên của nhân dân nhằm vào mục tiêu chiến thắng kẻ thù xâm lược.

Trong thời kỳ kháng chiến chống Mỹ, Tỉnh ủy Vĩnh Long di chuyển liên tục khắp địa bàn Vĩnh Long. Giai đoạn từ 1954 đến 1966, Tỉnh ủy Vĩnh Long đã di chuyển hơn 29 điểm.

Năm 1966, Tỉnh ủy Vĩnh Long quyết định chọn Cái Ngang làm khu căn cứ chủ yếu. Năm 1967, Tỉnh ủy chuyển hẳn về khu căn cứ cách mạng Cái Ngang thuộc ấp 4 - xã Mỹ Lộc, nay là ấp 4 - xã Phú Lộc - huyện Tam Bình